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　　脂肪组织是人体结构的必需组成部分，散在分布于机体各处，主要由成熟的脂肪细胞、前脂肪细胞和免疫细胞等组成，并有血管和神经支配。脂肪组织根据存在的解剖部位，可分为皮下脂肪组织和内脏脂肪组织。脂肪组织具有广泛的生理功能，包括储存能量、氧化供热、防止散热、保护脏器、促进脂溶性维生素吸收、供给必需脂肪酸、调节体温和免疫反应等。随着人口老龄化和生活方式的改变，脂肪组织主要表现为在体内过度扩张的肥胖症及其相关并发症的患病率迅速攀升，严重危害人类健康，而对脂肪组织生理和病理功能的深入研究也越来越受到学者们的高度关注。到目前为止，脂肪组织不再被认为是一个被动的能量存储仓库，而是一个具有高度异质性、可塑性、能动态分泌多种生物活性物质的机体最大的内分泌和免疫器官，在脂肪组织局部和机体全身的代谢调节和能量稳态中发挥重要作用。本文将从脂肪组织的新分类、脂肪组织作为一个复杂的内分泌器官和活跃的免疫器官、脂肪组织的高度可塑性和异质性等方面，阐述对脂肪组织的新认识。

　　传统观念认为，哺乳动物体内脂肪组织分为白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）。WAT含有几乎与脂肪细胞等大的单个脂滴，主要作用是储存能量。体内绝大部分脂肪组织属于此类。BAT脂肪细胞内含许多分散的小脂滴，含有大量线粒体，并有丰富的血管和神经支配，量较少，在体内分布局限，仅存在于颈、肩、腋窝、背部肩胛间等部位，主要作用是产热供能。2009年，发表在新英格兰杂志上的研究采用18F脱氧葡萄糖标记正电子发射计算机断层扫描技术，发现在成人体内存在有功能活性的BAT，主要位于脊柱两旁、颈部和锁骨上区域。HE染色和免疫组化染色均证实，该部位是BAT，并能高表达BAT特征性解偶联蛋白1。在寒冷和β肾上腺素受体激动剂作用下，WAT中出现大量这种BAT。随后，将这种脂肪组织命名为米色脂肪，将这一过程称为白色脂肪棕色化。由于白色脂肪棕色化能将储存能量的WAT转变为消耗能量的BAT，因此，寻找促进白色脂肪棕色化的靶点和药物成为目前肥胖症研究的热点。另外一种新型脂肪细胞是粉色脂肪细胞，是指妊娠晚期和哺乳期的乳腺腺泡上皮细胞，其由皮下成熟脂肪细胞转分化而来，既具有脂肪细胞的特点，也能分泌乳汁，在肉眼上看是粉色的，称之为粉色脂肪细胞。因此，关于脂肪组织目前认为有三种，白色脂肪、棕色脂肪和粉色脂肪，棕色脂肪又可分为经典的棕色脂肪和可诱导的棕色脂肪，即米色脂肪。

　　脂肪组织分布于全身各处，根据存在的部位不同，可以分为皮下脂肪和内脏脂肪。皮下脂肪主要分布在腹部、臀部、四肢皮下以及面颊、手掌、脚后跟和乳腺（女性）等部位。内脏脂肪包括腹腔的大网膜脂肪、肠系膜脂肪、腹膜后脂肪、肾脏周围脂肪、性腺周围脂肪以及心外膜脂肪等。另外，在血管周围和骨髓内也含有大量的脂肪组织。一般来说，皮下脂肪占总脂肪的80%，脂肪细胞体积较小，细胞数量较多，胰岛素敏感性高，储存脂肪的能力强，分泌脂联素和瘦素较多，炎症因子较少，是一个能量缓冲库，代谢异常的风险较低。相反，内脏脂肪在男性中占10%~20%，在女性中占5%~8%，细胞体积较大，血管神经更丰富，胰岛素敏感性差，分泌脂联素少，炎症因子分泌较多，脂肪分解能力强，易出现胰岛素抵抗，代谢异常风险高。内脏脂肪较皮下脂肪更容易导致代谢异常的原因有以下两点：（1）内脏脂肪刺激性β肾上腺素受体（β-adrenergic receptor，β-AR）表达较多，而抑制性α肾上腺素受体表达较少，胰岛素抑制脂肪分解的作用减弱，导致脂肪分解增强，血清游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）升高；（2）内脏脂肪更容易出现炎症细胞浸润和炎症因子分泌增多，而且内脏脂肪的血液经过肝门静脉回流，导致肝脏FFA水平增高，肝脏胰岛素敏感性下降。近年来，心脏、血管和肾脏周围的脂肪组织与疾病发生的关系也越来越受关注。我们前期采用液相色谱串联质谱技术研究了冠心病患者及非冠心病患者心外膜脂肪差异蛋白表达情况，结果研究发现，有385种蛋白出现差异表达，并主要参与脂质调控、炎症反应、氧自由基的调控等病理生理过程。研究发现，血管周围脂肪组织也可以分泌多种脂肪细胞因子，以旁分泌的方式调节血管稳态。北京协和医院血管外科刘暴教授的研究团队发现，脂肪细胞通过分泌多种炎性因子，比如白细胞介素（interleukin，IL）-1β，IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），引起内皮细胞炎症反应，在动脉粥样硬化和血管损伤过程中发挥重要作用。肾脏周围脂肪组织也通过分泌多种脂肪细胞因子参与慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）的发生和发展。肾脏周围脂肪组织的堆积，使瘦素分泌增多、脂联素分泌减少，交感神经的兴奋性增强，最后导致肾小球血管内皮细胞功能障碍、CKD发生和发展。

　　自从1994年首次克隆并发现瘦素（一种主要由脂肪组织合成分泌的蛋白质）以来，人们逐渐认识到，脂肪组织是机体最大的内分泌器官。到目前为止，JJB竞技宝app研究发现，脂肪组织能分泌600多种生物活性分子，统称为脂肪细胞因子。不仅WAT脂肪组织，棕色脂肪和上面提到的米色脂肪也能分泌大量的脂肪细胞因子，统称为棕色细胞因子，这些脂肪细胞因子一方面分泌入血，随着血循环到达全身其他部位，调节包括大脑、肝脏、胰腺、肌肉、血管和胃肠道等靶器官的功能；另一方面，以自分泌和旁分泌的方式作用于脂肪细胞自身或者邻近的细胞，调节其功能。总体来说，脂肪细胞因子能够调节机体的摄食、脂质代谢、炎症反应、胰岛素敏感性和能量平衡。在局部能调节脂肪组织的血管生成、炎症状态、脂肪组织生长和发育，以及脂肪组织的糖脂代谢和胰岛素敏感性。随着分子生物学技术的发展，不断有新的脂肪细胞因子被发现。比如生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）就是新近发现的一种病理性营养应激因子，长期高脂膳食刺激GDF15表达增多，并引起条件性味觉厌恶反应，从而减少食物摄入，降低体重。更有意义的是，研究发现，二甲双胍通过升高血清GDF15的水平发挥抑制食欲、降低体重的作用。Isthmin-1是去年发现的一个新的脂肪细胞因子，既能促进脂肪组织的葡萄糖摄取，还能抑制肝脏脂质合成。因此，给予高脂饮食诱导肥胖小鼠治疗剂量的重组Isthmin-1，既能改善糖尿病，也能改善脂肪肝。脂肪组织分泌的细胞因子随着机体能量状态的变化而发生变化。在能量过剩的状态下，脂肪细胞因子分泌失衡，好的脂肪细胞因子分泌减少，比如脂联素、成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）、神经调节蛋白4等，坏的脂肪细胞因子分泌增多，比如内脂素、脂肪酸结合蛋白4、抵抗素等，导致糖脂代谢异常。因此，恢复失衡的脂肪细胞因子分泌，比如促进好的脂肪细胞因子分泌，抑制坏的脂肪细胞分泌，也成为减肥药物研究的方向。另外，最新的研究发现，脂肪组织除了分泌上述脂肪细胞因子外，还能释放其他物质，包括脂质、代谢产物、非编码RNA和细胞外小泡（extracellular vesicles，EV），脂肪组织通过分泌这些物质，将信息传递给身体其他器官，调节它们的功能。因此，脂肪组织是一种高度动态的分泌器官。

　　脂肪组织不仅是一个分泌器官，还具有高度可塑性。脂肪组织的可塑性表现为表型的可塑性、代谢的可塑性和结构的可塑性。（1）脂肪组织的表型可塑性：是指在特定条件下，成熟的脂肪细胞和脂肪细胞前体能够以去分化和再分化的可逆方式进行表型转化。比如，在寒冷条件下，白色脂肪细胞棕色化，从储能的白色脂肪细胞转变为耗能的棕色脂肪细胞，而当寒冷条件去除或者处于热中性环境中时，棕色脂肪发生白色化，从耗能细胞转变为储能细胞。寒冷诱导的白色脂肪棕色化，主要是激活了交感神经系统，β-AR/cAMP/PKA和mTOR信号通路参与其中。另外，脂肪组织中的免疫细胞，包括M2巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和2型固有淋巴细胞，以及2型细胞因子（包括IL-4、IL-13、IL-17和IL-33等）均能在冷暴露时促进脂肪组织产热。但是抗炎因子IL-10却抑制脂肪细胞中产热基因的表达。哺乳期的乳腺脂肪细胞可以去分化为前脂肪细胞，而哺乳结束后，其再重新分化为脂肪细胞。在毛囊细胞死亡/再生循环和伤口愈合过程中，成熟的皮肤脂肪细胞去分化变为肌成纤维细胞，分泌细胞外基质，促进伤口愈合，反之亦然。脂肪细胞的去分化和再分化除了存在于上述情况外，在其他条件下，比如饥饿或者体重减轻时，是否也会发生尚不清楚。（2）脂肪的代谢可塑性：是指白色脂肪细胞作为机体的能量仓库，在能量过剩和缺乏的状态下，能够在脂肪合成/储存能量和脂肪分解/释放能量两种截然相反的能量模式之间来回切换。在进食状态下，脂肪组织通过脂肪生成，将多余的营养物质转化为脂肪酸，以甘油三酯的形式储存在脂肪细胞的脂滴中，这一过程主要受胰岛素的调节。在禁食或能量需求的情况下，例如运动、冷暴露，脂肪细胞通过分解储存的甘油三酯，释放甘油和脂肪酸，以满足机体的能量需求。瘦素、生长激素、促肾上腺皮质激素、皮质醇、甲状腺激素、甲状旁腺激素和胰高糖素均能促进脂肪分解，胰岛素是主要的抑制脂肪分解的因子。在能量过剩的情况下，比如肥胖症，脂肪组织不能有效地将多余的能量储存在脂肪组织中，大量的脂肪随着血液循环到达非脂肪组织，比如肝脏、骨骼肌、胰腺，引起脂肪异位沉积，导致器官代谢异常，这时脂肪组织的代谢可塑性变差。（3）脂肪的结构可塑性：是脂肪组织在应对能量过剩和能量缺乏时，表现出的显著扩张和缩小能力。在能量过剩状态下，脂肪组织通过体积增大和（或）脂肪细胞数量增多（前脂肪细胞分化为新的脂肪细胞），储存多余的能量，避免出现高血糖、高血脂等代谢异常。相反，在寒冷和能量缺乏的状态下，脂肪细胞脂肪分解增强，释放营养物质供给机体需要。脂肪的结构可塑性受遗传、种族、脂肪组织存在的部位、脂肪细胞的更新率以及脂肪细胞的增殖和分化能力等多种因素的影响。比如皮下脂肪组织的扩张能力较内脏脂肪组织强，西方人种尤其是黑人脂肪的扩张能力较东方人种强，血管周围脂肪和皮下脂肪受到适当刺激更容易棕色化等。

　　脂肪组织的异质性主要体现在以下几个方面。（1）脂肪组织组成的异质性：一般认为，脂肪组织的主要功能是储存脂肪，所以主要由成熟脂肪细胞构成，但是事实上，占脂肪组织体积90%以上的成熟脂肪细胞在细胞数量上仅占总细胞数的15%~30%，其余细胞占70%~85%，统称为血管基质组分（stromalvascular fraction，SVF），其由多种不同类型的细胞构成，包括免疫细胞、成纤维细胞、血管细胞、成脂祖细胞和干细胞。脂肪细胞与SVF细胞能直接相互作用，调节脂肪细胞的命运和功能。（2）细胞的异质性：随着单细胞RNA测序技术（Single cell RNA sequencing，scRNA seq）和单核RNA测序技术（single nucleus RNA sequencing，snRNA seq）的发展和进步，人们逐渐认识到了脂肪组织细胞构成的复杂性，成熟脂肪细胞、成脂祖细胞和免疫细胞等都具有高度异质性。关于成熟脂肪细胞的异质性，Rajbhandari等采用snRNA seq测序技术，从小鼠腹股沟脂肪组织来源的漂浮脂肪细胞中鉴定出14个脂肪细胞亚群。Sun等采用同样的技术从小鼠BAT中鉴定出5个脂肪细胞亚群。更有意思的是，Sárvári等根据单细胞RNA测序结果，将从小鼠附睾脂肪组织鉴定的3个脂肪细胞亚群分别定义为分化的成脂性脂肪细胞、脂清除性脂肪细胞和应激性脂清除脂肪细胞。进一步研究发现，在高脂喂养的小鼠中，分化的成脂脂肪细胞几乎完全消失，而应激性脂清除脂肪细胞的数量增加，这可以用来解释为什么肥胖的啮齿类动物和人脂肪组织的成脂能力下降。脂肪组织细胞组分的异质性还表现在免疫细胞的多样性。脂肪组织包含多种类型的免疫细胞，包括固有免疫的巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞和先天性淋巴细胞以及适应性免疫细胞（B细胞和T细胞）。其中数量最多的是巨噬细胞，并具有高度异质性。最近，基于snRNA seq测序结果，研究学者将脂肪组织的巨噬细胞分为以下6个类型：①冠状巨噬细胞，也称为成脂巨噬细胞，围绕在死亡/正在死亡的脂肪细胞周围，形成冠状结构（crown-like structure，CLS），这些细胞容易破裂，释放脂质/损伤相关分子表型，招募更多的巨噬细胞浸润；②血管相关巨噬细胞，其与血管紧密相关，并负责吞噬来自于血循环和脂肪细胞的大分子；③脂质相关巨噬细胞，其来源于单核细胞，将脂质与肥大的脂肪细胞隔离，并清除死亡的脂肪细胞碎片；④代谢激活巨噬细胞，其可以表达许多趋化因子、细胞因子及其受体，促进脂肪组织炎症的发生；⑤交感神经元相关巨噬细胞，其与脂肪组织内的交感神经相关联，调节神经轴突的生长；⑥干细胞样巨噬细胞，其能表达许多细胞周期基因，类似于动脉粥样硬化病变区域的巨噬细胞。（3）脂肪细胞来源的多样性：脂肪组织的高度异质性还表现为脂肪细胞来源的多样性。脂肪组织新生的脂肪细胞除了来源于脂肪组织的成脂祖细胞和前脂肪细胞的分化外，最近的研究发现，骨骼肌中血小板衍生生长因子受体α阳性（platelet-derived growth factor receptors α+，PDGFRα+）的间充质细胞也能有效分化为脂肪细胞。另外，脂肪组织血管系统的平滑肌细胞和周细胞，统称为血管壁细胞，也被证明在不同条件下具备分化为脂肪细胞的能力。脂肪组织的异质性也与多种因素有关，包括遗传、种族、脂肪存在的部位、脂肪祖细胞的来源，脂肪细胞和其他细胞的相互作用以及由此构成的脂肪组织微环境等。不同部位的脂肪组织有其特异性标记的前脂肪细胞，在各自特有的刺激作用下，分化为成熟脂肪细胞。比如皮下脂肪组织中PDGFRα+前脂肪细胞对寒冷刺激敏感，并因此而形成米色脂肪细胞。当能量过剩时，通常通过体积增大而不是细胞增多储存多余的能量。而内脏脂肪通常对胰岛素和糖皮质激素刺激敏感，在营养过剩的情况下，使PDGFRα+和（或）PDGFRβ+的前脂肪细胞增生，并分化为成熟脂肪细胞储存多余的能量。

　　近年来有研究学者提出，脂肪组织还是一个活跃的免疫器官，是机体的三级淋巴器官（初级淋巴器官包括骨髓和胸腺，次级淋巴器官包括淋巴结、脾脏、黏膜和上皮相关淋巴组织）。脂肪组织被认为是一个免疫器官，主要基于以下几点：（1）脂肪组织中存在免疫结构：例如淋巴结和脂肪相关的淋巴细胞集簇（fat-associated lymphoid cluster，FALC）。FALC也称为乳斑，是一种内脏脂肪组织中独特的淋巴结构，富含B淋巴细胞。人类大网膜脂肪组织富含FALC，能够过滤腹腔液，发挥类似于淋巴结的功能，调节免疫反应。脂肪组织含有大量的免疫细胞，包括固有免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞等）和适应性免疫细胞（T和B淋巴细胞等）。其中巨噬细胞占比最大，占总SVF的4%~15%，其次是淋巴细胞，约占10%。（2）脂肪细胞稳态的免疫调节：研究发现，恒定自然杀伤T细胞（invariant nature killer T，iNKT）能够与脂肪细胞的CD1d结合，促进iNKT产生抗炎细胞因子IL-2、IL-4和IL-10；γδT细胞可以通过释放TNF-α和IL-17促进脂肪细胞祖细胞增殖；树突状细胞调节脂肪细胞脂解，隔离脂肪细胞衍生的脂质，并能够促进脂肪细胞产生IL-10，下调核因子κB的表达，限制脂肪细胞炎症；巨噬细胞能调节脂肪分解，促进脂质吸收，防止发生脂毒性。（3）在能量过剩的肥胖状态下，脂肪组织处于慢性炎症状态，大量免疫细胞浸润，免疫细胞变为促炎表型，M1型巨噬细胞浸润增多，炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α等分泌增多，而抗炎的M2型巨噬细胞减少，抗炎因子IL-4、IL-5、IL-13等分泌减少，导致脂肪组织代谢功能障碍和胰岛素抵抗。综上，脂肪组织中存在免疫结构；免疫细胞在生理和病理情况下，能够通过分泌多种因子调节脂肪细胞的功能。因此，脂肪组织也是一个活跃的免疫器官。

　　脂肪组织作为机体重要的能量感应和存储器官，一方面感受外界的各种刺激，通过脂肪细胞数量和体积变化、免疫细胞构成变化、组织结构重塑和代谢重塑等方面维持自身代谢稳态，同时通过分泌多种脂肪细胞因子、脂质、非编码RNA和EV，远距离作用于其他器官，维持整个机体能量平衡。因此，在能量轻度过剩时，脂肪组织依靠上述表型重塑、结构重塑和代谢重塑，维持机体稳态，此时，脂肪组织只表现为体积增大，并未出现功能异常，表现为脂肪组织代谢适应，此时的肥胖属于代谢健康型肥胖。但是随着能量过剩的进一步加剧，扩张的脂肪组织不能再继续扩张，体积增大的脂肪细胞不能再继续增大，脂肪细胞出现坏死，炎症细胞浸润，分泌大量的炎性因子，同时脂肪细胞因体积增大，导致局部供血不足、缺氧、成纤维细胞增多、细胞外基质增多、脂肪组织纤维化，进一步限制了脂肪组织的体积增大，脂肪的储脂能力下降，多余的脂肪进入血液循环，引起脂肪异位沉积。这时，脂肪组织像机体的其他脏器一样，比如肝脏、肾脏，出现了功能障碍。此时的肥胖属于代谢异常的肥胖。脂肪组织功能障碍主要表现为以下几点。（1）脂肪组织缺氧：线粒体功能下降，脂肪细胞新生不足，细胞坏死增多；（2）脂肪组织炎症：脂肪组织中出现CLS，M1巨噬细胞增多，M2巨噬细胞减少，炎症因子分泌增多，脂联素分泌减少；（3）脂肪组织纤维化：脂肪组织硬度增加，组织扩张能力受限，细胞周围纤维化；（4）脂肪组织代谢灵活性下降：脂肪分解增强，出现异位脂肪沉积，胰岛素敏感性下降；（5）脂肪组织产热能力降低：产热的脂肪新生减少，能量消耗减少；（6）脂肪新生能力减弱：脂肪细胞体积增大，新生脂肪细胞减少，脂肪组织的扩张能力下降。

　　2019年，Ghaben和美国西南医学中心的Scherer教授撰写综述，进一步阐述了脂肪新生和代谢健康的关系。脂肪新生是脂肪祖细胞在多种因素和因子的调节下，定向为前脂肪细胞，后者进一步增殖并分化为成熟脂肪细胞的过程。脂肪新生涉及胰岛素、糖皮质激素、骨形成蛋白、WNT、Hedgehog等信号通路。系统性炎症、昼夜节律和活性氧均能调节脂肪新生。动物研究表明，肥胖小鼠只要脂肪新生能力足够强，并限制缺氧、慢性炎症和纤维化等，尽管脂肪重量增加，但是小鼠仍然能够维持代谢健康。Shao等研究也发现，肥胖小鼠过表达过氧化物酶增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ），尽管内脏脂肪新生增多，但是整体代谢健康，局部炎症水平降低，脂联素水平增加。临床上使用PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物治疗糖尿病，也观察到类似的现象，尽管患者脂肪重量增多，但是主要是新生的胰岛素敏感的小脂肪细胞，因此患者胰岛素敏感性增加，血糖降低。

　　随着对脂肪组织研究的深入，到目前为止，对脂肪组织产生以下新的认识：脂肪组织除了经典的WAT和BAT外，还有在寒冷和β肾上腺素受体激动剂作用下可诱导的米色脂肪和妊娠期和哺乳期乳腺脂肪组织出现的粉色脂肪；脂肪组织具有部位特异性，不同部位的脂肪组织的结构和功能均不一样，对疾病的发生发展作用也不一样；脂肪组织是一个高度动态的分泌器官和活跃的免疫器官，脂肪组织内存在免疫结构和大量免疫细胞，脂肪细胞和免疫细胞相互作用，相互影响，动态分泌多种细胞因子、脂质、代谢产物等，调节自身和全身能量稳态；脂肪组织还是一个具有高度可塑性和异质性的复杂器官。脂肪组织依赖自身的表型重塑、结构重塑和代谢重塑，在轻度能量过剩时，表现为脂肪组织代谢适应，此时机体属于代谢正常的肥胖。随着能量过剩的持续和加重，脂肪组织功能失代偿，出现功能障碍，导致代谢异常肥胖的发生和发展。上述对脂肪组织的新认识，给减肥药物的研发带来了新的方向和靶点。比如白色脂肪棕色化，如果能将机体储存能量的WAT变为耗能的BAT，将产生显著的减肥作用，因此，白色脂肪棕色化成为目前减肥研究热点。研发发现，多种脂肪细胞因子，包括FGF21、鸢尾素、IL-27等，能够促进白色脂肪棕色化，其中多个FGF21的类似物和受体抗体用于治疗肥胖和糖尿病的早期临床试验正在进行中。通过抗炎改善糖尿病也是目前的研究热点。比如抗炎症细胞因子的药物，抗TNF-α、抗IL-6、抗IL-1、抗IL-17、抗IL-23等药物正在进行降血糖的临床试验。另外，针对脂肪组织分泌的其他生物活性物质，比如脂肪细胞来源脂肪酸结合蛋白的小分子抑制剂或者抗体的减肥药物，也正在进行相关的基础和临床研究。